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出版刊物

 

威爾森氏症

高雄醫學大學保健科/余明隆主任
高雄醫學大學保健科/市立小港醫院職病科 謝孟軒 主治醫師

威爾森氏症(Wilson’s Disease)是一種自體隱性遺傳疾病, 是由於第十三對染色體上的兩個基因(ATP7B)異常, 造成血漿中攜帶銅離子的蛋白質血清藍胞漿素(ceruloplasmin)缺乏, 進而使得銅離子代謝產生異常,讓過多的銅離子在肝臟細胞中與蛋白質結合堆積沈澱,甚至有時會在肝臟以外的組織,如腦、角膜、心臟、血液、腎臟、骨骼沉澱, 而形成全身性的症狀。大部分的威爾森氏症症患者都是自體隱性遺傳的,並且沒有家族史,也就是說患者從父母親身上各遺傳到一條有問題基因,像父母親只有帶一個有問題的基因是不會發病的,這樣的人又稱為帶原者(carrier),他們在銅的代謝可能有輕微異常,不過沒有臨床表現,也不需要治療。大約每三萬人中會有一人罹患此病。發病年齡大多見於六歲兒童到四十歲的成年人,亞洲型的威爾森氏症有小於五歲的病例報告,但台灣大多是以六歲以上較常見。

發病的症狀包括肝臟, 神經, 精神, 以及血液方面的表現. 通常早期發病者是以肝臟的症狀為主,例如倦怠、腹痛、肝腫大和黃膽,抽血檢查可發GOTGPT輕微上升或者正常;如果沒早期發現診斷,隨著時間經過,會演變成慢性肝炎,肝硬化(或合併門脈高血壓) 進而出現肝衰竭症狀, 如凝血功能不正常,肝腦病變等。少數患甚至會以猛爆性肝炎來表現,就醫時已經陷入昏迷、全身黃膽、出血,甚至合併溶血性貧血,這種急性的威爾森氏症的表現,死亡率相當高。另外有近三分之一的病患會有神經或精神方面的症狀表現,是由於銅異常沈積於中樞神經系統,會造成神經細胞退化以及原漿質星狀細胞增多。這類病患發病稍遲,通常以運動神經異常, 如構音困難、吞咽困難、僵直、流口水、肢體肌肉無力、步伐不穩或肌張力失調, 以及頭痛的症狀來表現。精神方面從最輕微的情緒不穩、行為改變,躁鬱症,人格改變,自殺行為,甚至精神分裂皆可能發生,而這些症狀也可從學校功課或工作上的表現受影響看出來。一旦急性精神症狀出現,死亡率相當高。

在理學檢查時,可以見到角膜周邊有所謂的Kayser-Fleischer rings 棕綠色環,但其他的肝臟疾病可發現此環; 通常嚴重時肉眼即可見, 輕微時需要藉助裂隙燈來檢查。其他器官,如腎臟方面,可見到近端或遠端的腎小管異常表現,有腎結石出現。內分泌方面的異常,包括有低血糖、副甲狀腺機能低下症、骨質疏鬆和停經,血液學方面會有貧血的現象產生,是因為在血液中過多的銅會使得紅血球細胞膜氧化而受損,形成成溶血性貧血,釋出的膽紅素會形成深色尿液。

診斷威爾森氏病有幾個重要的數據,包括血清藍胞漿素下降(<20mg/dl),血清銅下降(<64mg/dl),及24小時尿中銅量增加超過100mg。但是病童的血清藍胞漿素值可能是正常的,角膜可能找不到典型的Kayser-Fleischer rings棕綠色環,24小時尿中銅量或許只有些許增加。根據國外的文獻報告指出,有73%的威爾森氏病病患的血清藍胞漿素值低20mg/dL,有88%的病患其尿銅排出量上升,有91%的病患肝臟的銅堆積增加,只有55%的病患在診斷此病時發現角膜的Kayser-Fleischer rings棕綠色環。因此最具參考的診斷方式,是血清藍胞漿素下降(<20mg/dl)合併Kayser-Fleischer rings棕綠色環, 或是合併乾燥之後肝組織中的含銅量超過250μg/g(正常肝內含銅量約為20-50μg/g)。一旦診斷出威爾森氏病,則病患的所有兄弟姊妹應該接受檢查,以早期發現未發病的威爾森氏病。

治療威爾森氏病的主要原則,是終生服用銅螫合劑來降低血清中過多的銅,以減少銅在全身各組織異常的堆積。治療期間不可停藥,因為ㄧ旦停藥,病情可能加重,以藥物在治療的效果可能變差. 銅螫合劑以penicillamine(通常合併pyridoxine)最常使用。如果對此藥物過敏,出現副作用或治療效果不佳,可改以trientinezinc acetate (常合併Penicillamine trientine)dimercaprol來治療。若治療效果不彰,以致產生肝衰竭, 或是猛暴性肝炎,則需要進行肝臟移植。在飲食方面,含高量銅的食品,譬如巧克力、核果、脫水的果類、動物肝臟、有殼類海鮮等等,都應該要盡量避免食用。 

Caeruloplasmin (藍胞漿素)

血漿藍胞漿素是存在於血漿中的一種含銅蛋白質,醫學上常同時檢驗血漿銅濃度和血漿藍胞漿素濃度,來鑑定或排除某些疾病的診斷。體內先天缺乏藍胞漿素,又名威爾森氏症,會使體內銅質沈積在肝臟、腦、腎臟而引起疾病。
正常值︰2343mg/dl
高於正常值可能情況︰甲狀腺功能亢進、懷孕、肝硬化、癌症、服用女性荷爾蒙,急性炎症性回應(例如,感染、類風濕關節炎等)
低於正常值可能情況︰正常的兒童、威爾森氏病、腎病、口炎性腹瀉、惡性營養不良。

威爾森氏症 (WILSON’S DISEASE)

簡介

威爾森氏症是一種較少見的遺傳性疾病,它是由於基因缺陷導致身體對銅的代謝異常而造成的,過多的銅堆積在不同的器官中,而產生對組織的毒性與破壞。全世界大約每三萬人之中有一個案例。很遺憾的是,它常被忽略而延誤了診斷與治療,加重了疾病的致命性。

少量的銅是需要的,就如維他命之於人體一般,事實上大部分的食物都含有銅的成分,而且我們日常多半攝取過多的銅,一個健康的人能將過多的銅代謝排除,此症的病童則沒有這種能力,從出生開始,銅漸漸堆積在肝贓及腦部,造成肝炎及中樞神經方面的異常。

遺傳模式與致病機轉

大部分的威爾森氏症患者都是自體隱性遺傳的,並且沒有家族病史,也就是說患者從父母親身上各遺傳到一條有問題基因,像父母親只有帶一個有問題的基因是不會發病的,這樣的人又稱為帶原者(carrier),他們在銅的代謝可能有輕微異常,不過沒有臨床表現,也不需要治療。此症患者的兄弟姊妹們理論上有四分之一患病的機率,所以不管有沒有症狀,他們都應接受篩檢。也有一些患者是由於自己的基因產生突變而發病的。最近幾年的研究發現,此症是由於位於第十三對染色體(chromosome 13)之長臂上負責產生copper-transporting ATPase這個酵素的基因(ATP7B)上發生突變所造成的。這個基因的產物被認為是一種與傳送銅有關的蛋白質,在肝臟中含量很多,它的缺乏導致從膽汁排出的銅減少,進而堆積在肝臟及身體其他的器官。

臨床症狀

威爾森氏症出現之症狀在五歲前並不多見,多半在青少年晚期,可能以肝臟或中樞神經系統的問題表現出來。其中肝的表現為先,也有人兩者同時出現,事實上有大約一半的威爾森氏症病患,肝臟是其唯一影響的器官。肝臟出現問題時,很像肝炎或肝硬化的表現,其發病的年齡從兩、三歲到四、五十歲都有。病患可能出現肝酵素的指數上升、肝脾腫大、黃膽、白蛋白降低、腹水、凝血機能異常(溶血性貧血)、血中氨增高或肝異常引起的腦病變等狀況出現,或是以較緩慢的情況漸進。其實此症病患的肝病並沒有什麼特異性,當發現肝炎時,常常被誤認為病毒性肝炎(Infectious hepatitis)或是感染性單核白血球增多症(Infectious mononucleosis),所以,所有患肝病的人,都應該由醫師評估檢查是否有患威爾森氏症的可能性。

至於此症所產生的神經系統症狀通常在成人階段展現,有顫抖、不自主運動、步伐不穩、肢體張力異常、口齒不清、流口水、吞咽困難等等;也有的患者出現類似巴金森氏症的症狀,像行動遲緩,肢體僵硬等。更值得一提的是約有三分之一的患者,是以精神病的症狀最早出現,這些精神病的症狀更是多樣化,從出現一些情緒不穩的現象到明顯的憂郁症、躁症、精神錯亂、人格改變、甚至自殺行為都有可能出現。這些症狀也可從學校功課或工作上的表現受影響看出來。

另外在身體其他部位,如腎小管病變(renal tubular acidosis)、角膜異常(Kayser-Fleischer rings),在女性病患則有月經不規則、無月經,不孕、多發性流產等現象表現。

診斷

除了臨床症狀與理學檢查外,要確診威爾森氏症主要從1.血清藍胞漿素濃度下降(desreased serum ceruloplasmin, <20 mg/dl) 2.尿中銅離子升高(increased urinary copper, often >100μg Cu/24 h) 3.肝中銅濃度上升(elevated hepatic copper concentration, >250μg/g dry wt),三方面來診斷。為此我們可以做一些簡單的檢查,其中最準確的便是留24小時尿液做銅濃度檢測,藍胞漿素濃度的檢測雖有用但卻有`5~10%的病患會呈現正常範圍,準確率較低,肝組織切片是準確測量肝中銅濃度的方法,然而肝臟銅濃度的升高卻可能由許多原因造成,要小心監別,Kayser-Fleicher rings的眼睛檢查也同樣不太準確,其病徵不會一直持續,甚至有些病患並不會表現出來,僅供參考。然而這些檢查在及早診斷上依然相當有用,因為許多器官的損害往往在症狀還沒出現前就已經開始了。

治療  

治療威爾森氏症的目標是降低組織中銅的含量到正常狀態,在這方面,使用銅的螫合劑(chelating agent),例如penicillamine(Cuprimine, Depen),在大部分的病患都有顯著的效果。另外trientene(Syprine).也是可考慮使用的,要注意的是,在用藥的過程中要定期驗尿及抽測血球計數,以便及早發現是否有有過敏現象以及副作用,一但發現過敏,便得考慮更換藥物或停止治療。另外口服適量的鋅塩(zinc salts(Galzin™))可以限製腸道中銅的吸收,可以用作治療時的佐劑,並且副作用極低。如果肝臟的損害已經到了不可逆的階段,可能就必須考慮實行肝臟移植了。在飲食方面,含高量銅的食品,譬如巧克力、核果、脫水的果類、動物肝臟、有殼類海鮮等等,都應該要盡量避免食用。治療威爾森氏症愈早,預後愈好,,拖久了身體的器官損傷愈大,所以醫師都要對此病有警覺性,患者接受治療也要持之以恆,不可隨意減藥或停藥,以免病情惡化而有生命危險。

 
 

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